Eduardo Mansilla PhD, MD.

“Claritromicina Como Tratamiento

y/o Profilaxis Como Agente Único para Covid19 “

 

Autores:

​

Eduardo Mansilla MD, PhD.  Titular de la Cátedra de Medicina Interna  de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de La Plata,Argentina

​

Ricardo Rangel Martínez. Biol. Director de Proyectos e Investigación ExomePharma. Ciudad de México.

​

Ali Samadikuchaksaraei, MD, PhD. Professor and Head Department of Tissue Engineering & Regenerative Medicine. Iran University of Medical Sciences. Hemmat Highway. Post Code: 144961-4535Tehran, Iran

​

INTRODUCCION

​

El brote de coronavirus (COVID-19) en 2019-2020 es causado por el virus corona del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-COV-2). Es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo que causó un total de más de 1.300.000 casos reportados hasta el día de hoy en el mundo con más de 60.000 muertes.  El mayor riesgo de propagación en todo el mundo comprende graves problemas que amenazan la vida contra la seguridad humana. La fiebre, la tos y la dificultad para respirar son los principales síntomas de la enfermedad que pueden conducir a una neumonía con una tasa de mortalidad del 1-3%. Actualmente, no hay medicamentos aprobados para el coronavirus infeccioso. A pesar de que los medicamentos antivirales como los inhibidores contra la proteasa, la integrasa y / o las enzimas polimerasas están diseñados y están en estudios avanzados y entre estos inhibidores, los inhibidores antiproteasas podrían actuar eficazmente en el bloqueo de la replicación del virus y eventualmente proporcionar un tratamiento prometedor aún no son aconsejables en forma sistematizada.

 

El estudio francés, dirigido por Didier Raoult, MD, PhD, sobre la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina en pacientes con COVID-19 se publicó el 20 de marzo, según lo informado por Medscape Medical News, y "mostró una reducción significativa de la carga viral" después de seis días de tratamiento y una "duración promedio de carga viral mucho menor" en comparación con los pacientes que recibieron otro tratamiento. Seis pacientes en el ensayo eran asintomáticos y 22 tenían síntomas de infección del tracto respiratorio superior. Ocho pacientes tenían infecciones del tracto respiratorio inferior. Veinte casos fueron tratados en el estudio, con pacientes no tratados que actúan como controles negativos.

Se encontró escencialmente que el tratamiento con hidroxicloroquina reduce significativamente la carga viral en pacientes con COVID-19, y tuvo un efecto mejorado cuando se incluyó azitromicina en el tratamiento

 

Curiosamente, una paciente que siguió dando positivo tras ser tratada solo con hidroxicloroquina, a partir del octavo día se le suministró azitromicina y el día siguiente dio negativo.

 

Este hecho es de suma importancia ya que se inferiría de dicho resultado que las drogas macrólidas podrían tener un efecto inherente a ellas mismas como antivirales propiamente dichos. No solo la Azitromicina podría tener este efecto sino también eventualmente otros Macrólidos como la Claritromicina.

 

Hasta aquí y de acuerdo a la literatura científica disponible nadie en el mundo ha hecho o propuesto un ensayo clínico controlado para testear de la eficacia antiviral pura de un macrólido sin ninguna otra droga asociada al mismo, llamese azitromicina o claritromicina.

 

La azitromicina es un antibiótico de la familia de los macrólidos ampliamente utilizado para infecciones bacterianas. Los efectos secundarios incluyen malestar estomacal, diarrea, náuseas, vómitos o dolor abdominal. Los efectos secundarios menos comunes pero graves incluyen daño auditivo o sordera, párpados caídos y visión borrosa, dificultad para tragar o hablar, debilidad muscular y daño hepático. Está contraindicado para personas alérgicas a la azitromicina y otros antibióticos, como la eritromicina, la claritromicina y la telitromicina. También está contraindicado en personas con enfermedad hepática y renal.

 

La claritromicina es otro macrólido similar con efecto farmacológico y efectos adversos mínimos quizás parecidos pero con una eficacia y un efecto potencialmente también antiviral quizás superior.  La claritromicina también se usa junto con otros medicamentos para tratar las úlceras estomacales causadas por Helicobacter pylori. Existe bibliografía científica de alto nivel donde se demuestra en múltiples estudios esta potencial acción no solo bactericida pero también antiviral de la Claritromicina y otros macrólidos ( Ver Bibliografía ).

 

Esto es tan simple como administrar cloroquina sola o cloroquina con azitromicina.

 

Nadie pensó en esto todavía. ¡Nadie dijo nada de esto todavía!

 

Solo existirían estas posibilidades:

 

1. La azitromicina actuaría simplemente como un agente antibacteriano para la neumonía asociada.

 

1. La azitromicina actuaría sinérgicamente con la Hidroxicloroquina.

 

1. Ambas posibilidades anteriores actúarían al unísono.

 

1. La azitromicina y otros Macrólidos como la Claritromicina tendrían un efecto antivíral independiente del de la Hidroxicloroquina.

 

Nadie ha aclarado ni hablado sobre esto todavía.

 

“Atiendo a muchas personas enfermas en mi consultorio; muchos, hasta que llegó este virus. En los inviernos, durante muchos años he estado usando Claritromicina, que parece siempre ser más eficaz que la azitromicina, cuando casi el 90 por ciento de las consultas son febriles respiratorias. Muchos de estos pacientes solo se medicaron con paracetamol por ser considerados virales por las guardias médicas y que en vista del empeoramiento del cuadro clínico o la persistencia de los síntomas me han consultado. La fiebre y el cuadro clínico mejoran llamativamente a las 24 horas después de comenzada la Claritromicina sorprendentemente.  He visto esto por años en cientos de pacientes. Siempre pensé que los agentes causales eran micoplasmas pero lentamente comencé a convencerme de que la acción también podría ser antiviral “.

 

Ante el comienzo de esta pandemia y los estudios franceses con la asociación Hidoxicloroquina y azitromicina, rápidamente me  incliné a pensar por mi experiencia y la literatura que adjunto que:

 

Era sumamente urgente y necesario probar en un ensayo clínico controlado esa potencial acción eminentemente antiviral de los macrólidos como la Azitromicina u otro como la Claritromicina como agente único.

 

Farmacológicamente la Azitromicina podría en teoría tener una mejor penetración pulmonar. Pero según mi experiencia y la de la literatura; como antiviral, Claritromicina sería mucho mejor. Por eso sería esencial usar Claritromicina.

 

Este Ensayo Propuesto:

 

“Claritromicina Como Tratamiento

y/o Profilaxis Como Agente Unico para Covid19 “

 

Según mi percepción podría cambiar la historia de la pandemia y la historia de la medicina. Reduciría el costo del tratamiento y los posibles efectos adversos resultantes del asociar al macrólido otras drogas como la hidroxicloroquina.

 

Estaría disponible de inmediato a nivel mundial. Podría proteger a los trabajadores de la salud inmediatamente.

 

Evitaría la mortalidad asociada con la enfermedad.

 

Aceleraría la inactivación de la carga viral.

 

Evitaría la debacle económica del mundo.

 

Y si de funcionar en un esfuerzo de todos los gobiernos de nuestro planeta se les diera durante unos días en el mismo período de tiempo a todos los habitantes de la tierra, permitiría quizás erradicar el virus en 5 u 8 días.

 

 

OBJETIVO DEL PROTOCOLO PROPUESTO:

 

 

Garantizar la detección y el diagnóstico precoz de un posible caso nuevo de coronavirus (COVID-19) y aún de portadores sanos, con el fin de permitir su inclusión en un protocolo de investigación con el uso exclusivo de Claritromicina 500 UD  ( una formulación que permite su administración una vez por día durante 8 días ) y comprobar si este tramiento “per-se” es capaz de reducir o hacer desaparecer la carga viral de ese caso nuevo o portador sano.

 

Triage

 

Ante la selección del caso probable y/o posible portador sano, y de no tener criterios de gravedad, luego de la obtención de una Radiografía de tórax que no indique compromiso serio pulmonar y análisis clínicos que no muestren otra alteración orgánica seria,  se obtendrá la muestra de orofaringe y/o nasofaringe y se enviará para la realización de PCR ( al centro de Referencia ) para Covid-19. De ser posible se harán tests rápidos para IgM e IgG contra Covid-19.

 

PROFILAXIS PRIMARIA:

 

El objetivo principal de la vigilancia epidemiológica en la actual situación es

detectar de manera temprana NO SOLO casos SINO TAMBIEN PORTADORES SANOS, permitiendo la atención adecuada de los pacientes y la implementación de las medidas de investigación, prevención y control tendientes a reducir el riesgo de diseminación de la infección en la población.

 

La evidencia actual sugiere que la propagación de persona a persona está

ocurriendo, incluso entre los trabajadores de la salud que atienden a pacientes enfermos de COVID-19.

 

Hasta aquí no se ha recomendado ninguna droga o combinación ni estan desponibles tampoco vacunas aprobadas para el uso de profilaxis antiviral pre o post exposición a COVID-19 dado que no se dispone de evidencia que avale su uso.

 

Si la Claritromicina redujera por si misma sin la adición de ninguna droga más la carga viral de pacientes infectados o portadores o contactos positivos para el virus, la potencial administración de solo 8 días de profilaxis a nivel mundial o global de Claritromicina 500 UD podría terminar definitivamente y en pocos días con la pandemia.

 

Incluso sería interesante ver su Efecto Profiláctico en miembros del equipo de salud directamente involucrados en la atención de pacientes de estas características.

 

De allí la necesidad urgente de realizar este ensayo.

 

 

DOS POSIBLES PROTOCOLOS MUY SENCILLOS QUE DEBERIAN INICIARSE DE INMEDIATO Y EN SIMULTANEO. 

 

 

1. DEMOSTRAR LA EFECTIVIDAD ANTIVIRAL Y TERAPEUTICA DE 500 MG DE CLARITROMICINA ORAL EN SU FORMULACION DE LIBERACION PROLONGADA  UD COMO UNICO AGENTE.

 

Parámetros de inclusión de Pacientes

 

20 pacientes con signos y síntomas iniciales no complicados ni comprometidos de gravedad con radiografía de tórax normal o escaso compromiso y análisis clínicos ( hemograma, ERS, urea, creatinina, glucemia, hepatograma, LDH ) normales o sin fallas graves, compatibles con infección por Covid19.

 

Análisis específicos:

 

PCR para Covid19.

Test rápido para IgM e IgG anti Covid19.

 

 

De no mediar contraindicación se comienza ambulatoriamente con CLARITROMICINA 500 UD UNO POR DIA oral.

 

Si el test rápido dá positivo o negativo igual se continúa el tratamiento iniciado.

 

Se sigue por teléfono al paciente.

Al recibirse la PCR si es positiva y no ha empeorado clinicamente a las 48 o 72 hs se continúa el tratamiento. Independientemente del resultado del test rápido.

Si tanto PCR y Test Rápido dan negativos y el paciente evoluciona favorablemente se sigue tratamiento y se repiten ambos tests.

Si PCR es negativa y el test rápido positivo ( IgM ) y el paciente evoluciona favorablemente se continúa tratamiento y se repiten tests.

 

Al 8vo día de no complicarse el paciente finaliza el tratamiento con Claritromicina y repite los tests y la Radiografía de tórax y los análisis generales.

 

Quedan como pacientes evaluables aquellos que hayan tenido una PCR positiva o PCR y Test rápido IgM positivos, o aquellos con test rápido IgM positivo PCR negativa y aparición de IgG positiva en tests rápidos y que completen los 8 días de tratamiento.

 

Se sigue al paciente por una semana más y si no empeora se da alta y se repiten Rx tórax, PCR y tests rápidos.

 

SI EL PACIENTE EMPEORA EN CUALQUIER MOMENTO SE INTERNA Y SE AGREGA
HIDOXICLOROQUINA A LA CLARITROMICINA COMO TRATAMIENTO, Y SE REPITEN EN LOS MISMOS TIEMPOS LOS TESTS, LAS RADIOGRAFÍAS Y LOS ANÁLISIS.

B. SE PUEDE/ DEBERIA HACERSE EN SIMULTANEO

B. PERSONAL DE SALUD FUERTEMENTE EXPUESTO ( CON UN GRADO DE EXPOSICIÓN SIMILAR )  A COVID 19 ( EN PLENA EPIDEMIA DEBEN SER LOS MAS EXPUESTOS EN GUARDIAS DE ADMISION ) MIENTRAS DURE EL ESTUDIO.

 

Se seleccionan dos grupos de 20 médicos/enfermeros cada uno.

Los dos grupos hacen tests rápidos IgM e IgG y PCR al comienzo del estudio.

Ninguno tiene tos, ni fiebre, y está plenamente trabajando en supuesto estado de salud, firman consentimiento y declaración de supuesto buen estado de salud y no antecedente de alergia o intolerancia a Claritromicina.

No tomarán ninguna otra medicación durante el estudio y siempre seguirán trabajando salvo que se enfermen. Las mujeres no deberán estar embarazadas.

 

Realizan una Radiografía de tórax y los análisis generales incluído test de embarazo las mujeres, ya descriptos al comienzo del estudio.

Los análisis deberán estar en parámetros normales, test embarazo negativo y Rx tórax normal.

 

El grupo 1 de no mediar contraindicación en el día 1 del reclutamiento comienza:

 

CLARITROMICINA 500 UD 1 X DIA POR 15 DIAS

EL GRUPO 2 NADA

LOS POSITIVOS AL COMIENZO DE CUALQUIERA DE LOS DOS GRUPOS  YA SEA EN TEST RAPIDO Y/O PCR COMIENZAN CLARITROMICINA 500 UD DE CUALQUIER FORMA Y SE LOS SIGUE SEGÚN PROTOCOLO OPCION A YA DESCRIPTO EN AISLAMIENTO DOMICILIARIO MIENTRAS NO EMPEOREN.

POR CADA PERSONA QUE SALE POR CUALQUIER OTRA CAUSA QUE NO SEA POR EMPEORAMIENTO DE UN GRUPO SE AGREGA UNO HASTA TENER SIEMPRE EL NUMERO DE 20 EN CADA GRUPO.

SE SIGUEN  POR 15 DIAS DE CERCA AMBOS GRUPOS

LOS QUE EMPEOREN A PESAR DE ESTAR CON CLARITROMICINA EN EL GRUPO 1 SE INTERNAN Y SE REALIZAN MAS ESTUDIOS Y SE COMIENZA HIDROXICLOROQUINA.

SALEN DEL GRUPO  EN ESTOS CASOS Y NO SE REEMPLAZAN.

AL DIA 8 SE REPITE PCR, TESTS RAPIDOS IgM e IgG EN TODOS Y RX TORAX.

AL DIA 15 SE REPITE PCR, TESTS RÁPIDOS IgG e IgM,  Y RX TORAX.

SE ANALIZAN ESTADISTICAMENTE LOS RESULTADOS Y SE COMUNICAN/PUBLICAN

DE SER ALENTADORES ESTOS RESULTADOS SE PROPONE A LOS GOBIERNOS DEL MUNDO Y RAPIDAMENTE.

ADMINISTRAR A TODA LA POBLACION MUNDIAL QUE NO TENGA CONTRAINDICACION

Y SIMULTANEAMENTE EN TODO EL MUNDO

 

UN CICLO DE CLARITROMICINA 500 UD 1
X DIA POR 8 DIAS ORAL.

 

Y EL VIRUS ENTONCES DESAPARECE DE LA FAZ DE LA TIERRA.
 

 

 

BIBLIOGRAFIA ( CLARITROMICINA, MACROLIDOS Y ENFERMEDAD VIRAL RESPIRATORIA )

 

Immunomodulator Clarithromycin Enhances Mucosal and Systemic Immune Responses and Reduces Re-Infection Rate in Pediatric Patients with Influenza Treated with Antiviral Neuraminidase Inhibitors:

A Retrospective Analysis

Wakako Shinahara1, Etsuhisa Takahashi1, Takako Sawabuchi1, Masaru Arai2, Nobuo Hirotsu3, Yoshio Takasaki4, Shizuo Shindo5, Kyoko Shibao6, Takashi Yokoyama7, Kiyoshi Nishikawa8, Masahiro Mino9, Minako Iwaya10, Yuji Yamashita11, Satoshi Suzuki12, Dai Mizuno1, Hiroshi Kido1*

 

Kudoh S, Uetake T, Hagiwara K, Hirayama M, Hus LH, et al. (1987)

Clinical effects of low-dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse pan- bronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 25:632–642.

 

Labro MT. (2001)

Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? Antimicrob Agents Chemother 45:44–47.

 

Suzuki T, Yamada M, Sekizawa K, Hosoda M, Yamada N, et al. (2002) Erythromycin inhibits rhinovirus infection in cultured human tracheal epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 165:1113–1118.

 

Tahan F, Ozcan A, Koc N. (2007)

Clarithromycin in the treatment of RSV bronchitis: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Eur Respir J 29:91–97.

 

Sato K, Suga M, Akaike T, Fujii S, Muranaka H, et al. (1998)

Therapeutic effect of erythromycin of influenza virus-induced lung injury in mice. Am J Respir Crit Care Med 157:853–857.

 

Maeda S, Yamada Y, Nakamura H, Maeda T. (1999)

Efficacy of antibiotics against influenza-like illness in an influenza epidemic. Pediatr Int 41:274–276.

 

Tsurita M, Kurokawa M, Imakita M, Fukuda Y, Watanabe Y, et al. (2001) Early augmentation of interleukin (IL)-12 level in the airway of mice administrated orally with clarithromycin or intranasally with IL-12 results in alleviation of influenza infection. J Pharmacol Exp Ther 298:362–368.

Sawabuchi T, Suzuki S, Iwase K, Ito C, Mizuno D, et al. (2009)

Boost of mucosal secretory immunoglobulin A response by clarithromycin in paediatric influenza. Respirology 14:1173–1179.

 

Takahashi E, Kataoka K, Indalao IL, Konoha K, Fujii K, et al. (2012)

Oral clarithromycin enhances airway immunoglobulin A (IgA) immunity through induction of IgA class switching recombination and B-cell-activating factor of the tumor necrosis factor family molecule on mucosal dendritic cells in mice infected with influenza A virus. J Virol 86:10924–10934.

 

J Pharmacol Exp Ther. 2010 Apr;333(1):81-90. 2009 Dec 29.

Clarithromycin inhibits type a seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells.

Yamaya M1, Shinya K, Hatachi Y, Kubo H, Asada M, Yasuda H, Nishimura H, Nagatomi R.

 

Mediators Inflamm. 2012; 2012: 649570. 

Published online 2012 Jun 6.  Macrolide Therapy in Respiratory Viral Infections

Jin-Young Min and  Yong Ju Jang *

 

Kanoh S, Rubin BK.

Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. 

Clinical Microbiology Reviews. 2010;23(3):590–615.

 

Wales D, Woodhead M.

The anti-inflammatory effects of macrolides. Thorax. 1999;54(supplement 2):S58–S62.

 

Miyamoto D, Hasegawa S, Sriwilaijaroen N, et al.

Clarithromycin inhibits progeny virus production from human influenza virus-infected host cells. 

Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2008;31(2):217–222.

 

Abisheganaden JA, Avila PC, Kishiyama JL, et al.

Effect of clarithromycin on experimental rhinovirus-16 colds: a randomized, double-blind, controlled trial.

 American Journal of Medicine. 2000;108(6):453–459. 

 

 Suzuki T, Yamaya M, Sekizawa K, et al.

Erythromycin inhibits rhinovirus infection in cultured human tracheal epithelial cells. 

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002;165(8):1113–1118. 

 

 Jang YJ, Kwon HJ, Lee BJ.

Effect of clarithromycin on rhinovirus-16 infection in A549 cells. 

European Respiratory Journal. 2006;27(1):12–19. 

 

 Inoue D, Kubo H, Sasaki T, et al.

Erythromycin attenuates MUC5AC synthesis and secretion in cultured human tracheal cells infected with RV14. 

Respirology. 2008;13(2):215–220. 

Wang JH, Lee SH, Kwon HJ, Jang YJ.

Clarithromycin inhibits rhinovirus-induced bacterial adhesions to nasal epithelial cells. Laryngoscope. 2010;120(1):193–199. 

 

Gielen V, Johnston SL, Edwards MR.

Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. 

European Respiratory Journal. 2010;36(3):646–654. 

 

Tahan F, Ozcan A, Koc N.

Clarithromycin in the treatment of RSV bronchiolitis: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. 

European Respiratory Journal. 2007;29(1):91–97.

 

Kneyber MCJ, Van Woensel JBM, Uijtendaal E, Uiterwaal CSPM, Kimpen JLL. Azithromycin does not improve disease course in hospitalized infants with respiratory syncytial virus (RSV) lower respiratory tract disease: a randomized equivalence trial. 

Pediatric Pulmonology. 2008;43(2):142–149. 

 

Asada M, Yoshida M, Suzuki T, et al.

Macrolide antibiotics inhibit respiratory syncytial virus infection in human airway epithelial cells. Antiviral Research. 2009;83(2):191–200. 

 

Sato K, Suga M, Akaike T, et al. Therapeutic effect of erythromycin on influenza virus-induced lung injury in mice. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1998;157(3):853–857

 

Tsurita M, Kurokawa M, Imakita M, Fukuda Y, Watanabe Y, Shiraki K.

Early augmentation of interleukin (IL)-12 level in the airway of mice administered orally with clarithromycin or intranasally with IL-12 results in alleviation of influenza infection. 

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2001;298(1):362–368. 

 

Sawabuchi T, Suzuki S, Iwase K, et al.

Boost of mucosal secretory immunoglobulin A response by clarithromycin in paediatric influenza. 

 

Yamaya M, Shinya K, Hatachi Y, et al.

Clarithromycin inhibits type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells. 

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2010;333(1):81–90. 

 

Parnham MJ.

 Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Current Opinion in Infectious Diseases. 2005;18(2):125–131.